Une percée majeure dans l'édition de gènes dépasse CRISPR

Le biologiste David Liu était au milieu de sa navette matinale vers le Broad Institute il y a deux étés quand il a ouvert l'e-mail. Nous venons de découvrir une nouvelle toxine produite par des bactéries, a expliqué la note d'un chercheur dont Liu n'avait jamais parlé, et cela "pourrait être utile pour quelque chose que vous faites".

Intrigué, Liu a téléphoné à l'expéditeur, le biologiste Joseph Mougous de l'Université de Washington, et il est rapidement devenu clair que la toxine bactérienne avait un talent qui était en effet utile pour ce que Liu fait: inventer des façons de modifier les gènes. Mercredi, eux et leurs collègues ont rapporté dans Nature qu'ils avaient transformé la toxine en le premier éditeur mondial de gènes dans les organites cellulaires appelés mitochondries.

Si tout se passe bien, la découverte pourrait fournir un moyen d'étudier et, un jour, de guérir une longue liste de maladies héréditaires rares mais dévastatrices résultant de mutations génétiques dans la centrale électrique de la cellule.

"Nous recherchons une technologie comme celle-ci depuis très longtemps", a déclaré le biologiste Fyodor Urnov de l'Innovative Genomics Institute de l'Université de Californie, qui a examiné le papier pour la nature. «Nous avons réussi à faire des mutations ponctuelles» - en changeant une seule lettre d'ADN - «dans l'ADN nucléaire humain pendant 15 ans, mais les mitochondries ont résisté à cela avec fureur, à la grande frustration de tout le monde. Avec cette technologie, la recherche mitochondriale entrera dans un âge d'or. »

Les centaines de mitochondries en forme de capsule à l'intérieur de chaque cellule transforment l'oxygène et les nutriments en énergie chimique qui alimente le métabolisme d'une cellule. Les mitochondries métabolisent également le cholestérol et synthétisent les hormones et les neurotransmetteurs. Si l'un de leurs 37 gènes est aberrant, les mitochondries ne peuvent pas fonctionner, entraînant l'une des centaines de maladies mitochondriales. Les plus dévastateurs, dont le «syndrome de déplétion mitochondriale de l'ADN» (MDDS), détruisent les muscles et le cerveau des enfants et finissent par leur tuer.

La révolution de l'édition du génome a largement dépassé les mitochondries. CRISPR ne fonctionne pas: l'ARN guide qu'il utilise comme un limier pour trouver sa cible dans un génome ne peut pas pénétrer les parois mitochondriales. Les éditeurs antérieurs, tels que les TALEN, peuvent éliminer les mutations des mitochondries dans les cellules qui poussent dans des boîtes de laboratoire, mais uniquement en détruisant l'ADN. Rien ne pouvait corriger les mutations en changeant une lettre d'ADN en une autre, comme un C en T ou un G en A.

"Les mitochondries", a déclaré Liu, "sont l'un des derniers bastions d'ADN qui a résisté à l'édition de précision du génome."

L'email de Mougous a suggéré un moyen de contourner cette résistance. Il étudie la guerre chimique que les bactéries mènent contre d'autres bactéries. L'arme chimique qu'il venait de découvrir, sécrétée par la bactérie Burkholderia cenocepacia, est une enzyme qui infiltre une bactérie ennemie et tue avec une simplicité mortelle: elle provoque des mutations génétiques à lettre unique dans l'ADN double brin d'une bactérie. À chaque endroit ciblé, il laisse l'ADN bactérien en lambeaux. La bactérie meurt. Mission accomplie.

Mougous, comme Liu a Howard Hughes Medical Institute enquêteur, savait que Liu avait inventé un percée forme de CRISPR, qui ne change qu'une seule lettre d'ADN, et le fait sans couper la double hélice, ce qui peut entraîner des ravages génomiques. Appelée «édition de base», cette technologie en a déjà engendré une biotech et se dirige vers les études humaines.

Sa nouvelle toxine bactérienne, pensa Mougous, ressemblait certainement à un éditeur de base; il transforme la paire de nucléotides CG en TA. Et il ne nécessite pas d'ARN guide (le chaperon qui ne peut pas pénétrer les mitochondries).

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