Des scientifiques et des médecins déchirent une étude anti-chloroquine publiée dans The Lancet

Lettre ouverte à MR Mehra, SS Desai, F Ruschitzka et AN Patel, auteurs de

«Hydroxychloroquine ou chloroquine avec ou sans macrolide pour le traitement de COVID-19: une analyse de registre multinational». Lancette. 2020 mai 22: S0140-6736 (20) 31180-6. doi: 10.1016 / S0140-6736 (20) 31180-6. PMID: 32450107

et à Richard Horton (éditeur du Lancet).

Préoccupations concernant l'analyse statistique et l'intégrité des données

L'étude rétrospective et observationnelle de 96,032 patients COVID-19 hospitalisés de six continents a signalé une augmentation substantielle de la mortalité (~ 30% de décès en excès) et la survenue d'arythmies cardiaques associées à l'utilisation des médicaments à base de 4-aminoquinoléine, l'hydroxychlorlorine et la chloroquine. Ces résultats ont eu un impact considérable sur la pratique et la recherche en santé publique.

L'OMS a suspendu le recrutement dans le bras hydroxychloroquine dans son essai SOLIDARITY. L'organisme de réglementation britannique, MHRA, a demandé la suspension temporaire du recrutement dans tous les essais d'hydroxychloroquine au Royaume-Uni (traitement et prévention), et la France a modifié sa recommandation nationale pour l'utilisation de l'hydroxychloroquine dans le traitement au COVID-19 et a également interrompu les essais.

Les titres des médias qui ont suivi ont suscité une inquiétude considérable chez les participants et les patients inscrits à des essais contrôlés randomisés (ECR) cherchant à caractériser les avantages et les risques potentiels de ces médicaments dans le traitement et la prévention des infections à COVID-19. Il existe un accord uniforme selon lequel des ECR bien menés sont nécessaires pour éclairer les politiques et les pratiques.

Cet impact a conduit de nombreux chercheurs du monde entier à examiner en détail la publication en question. Cet examen a soulevé à la fois des problèmes méthodologiques et d'intégrité des données. Les principales préoccupations sont les suivantes:

1. Il y avait un ajustement inadéquat pour les facteurs de confusion connus et mesurés (gravité de la maladie, effets temporels, effets sur le site, dose utilisée).

2. Les auteurs n'ont pas adhéré aux pratiques standard de la communauté de l'apprentissage automatique et des statistiques. Ils n'ont pas publié leur code ou leurs données. Il n'y a pas de partage de données / code et déclaration de disponibilité dans le document. Le Lancet était parmi les nombreux signataires du Wellcome déclaration sur le partage de données pour les études COVID-19.

3. Il n'y a pas eu d'examen éthique.

4. Aucune mention n'a été faite des pays ou des hôpitaux qui ont contribué à la source des données et aucune reconnaissance de leurs contributions. Une demande d'information aux auteurs sur les centres contributeurs a été refusée.

5. Les données de l'Australie ne sont pas compatibles avec les rapports du gouvernement (trop de cas pour seulement cinq hôpitaux, plus de décès à l'hôpital que dans tout le pays pendant la période d'étude). Surgisphere (la société de données) a depuis déclaré qu'il s'agissait d'une erreur de classification d'un hôpital d'Asie. Cela indique la nécessité d'une vérification supplémentaire des erreurs dans toute la base de données.

6. Les données en provenance d'Afrique indiquent que près de 25% de tous les cas de COVID-19 et 40% de tous les décès sur le continent sont survenus dans des hôpitaux associés à Surgisphere qui disposaient d'un enregistrement électronique sophistiqué des données des patients et d'un suivi des patients capable de détecter et d'enregistrer des cas «non soutenus [ au moins 6 secondes] ou une tachycardie ventriculaire soutenue ou une fibrillation ventriculaire ». Le nombre de cas et de décès, ainsi que la collecte de données détaillées, semblent peu probables.

7. Variations inhabituellement faibles signalées des variables de base, des interventions et des résultats entre les continents (tableau S3).

8. Des doses quotidiennes moyennes d'hydroxychloroquine supérieures de 100 mg aux recommandations de la FDA, alors que 66% des données proviennent des hôpitaux d'Amérique du Nord.

9. Rapports invraisemblables entre la chloroquine et l'hydroxychloroquine sur certains continents

10. Les intervalles de confiance serrés à 95% signalés pour les ratios de risque sont peu probables. Par exemple, pour les données australiennes, il faudrait environ le double du nombre de décès enregistrés comme indiqué dans le document.

Les données des patients ont été obtenues par le biais de dossiers électroniques des patients et sont détenues par la société américaine Surgisphère. En réponse à une demande de données, le professeur Mehra a répondu; "Nos accords de partage de données avec les différents gouvernements, pays et hôpitaux ne nous permettent malheureusement pas de partager des données. »

Étant donné l'énorme importance et l'influence de ces résultats, nous pensons qu'il est impératif que:

1. L'entreprise Surgisphère fournit des détails sur la provenance des données. Au minimum, cela signifie partager les données agrégées sur les patients au niveau de l'hôpital (pour toutes les covariables et les résultats)

2. La validation indépendante de l'analyse est effectuée par un groupe convoqué par l'Organisation mondiale de la santé ou au moins une autre institution indépendante et respectée. Cela impliquerait des analyses supplémentaires (par exemple, déterminer s'il y a un effet de dose) pour évaluer la validité des conclusions

3. Il existe un accès ouvert à tous les accords de partage de données cités ci-dessus pour garantir que, dans chaque juridiction, toutes les données extraites ont été collectées légalement et éthiquement et que les aspects relatifs à la vie privée des patients ont été respectés.

Dans un souci de transparence, nous demandons également à The Lancet de rendre ouvertement disponibles les commentaires des pairs qui ont conduit à l'acceptation de ce manuscrit pour publication.

Cette lettre ouverte est signée par des cliniciens, des chercheurs médicaux, des statisticiens et des éthiciens du monde entier. La liste complète des signataires et affiliations se trouve ci-dessous.

Liste des signataires

Dr James Watson (statisticien, Mahidol Oxford Tropical Medicine Research Unit, Thaïlande) 1

1 Pour la correspondance: james@tropmedres.ac

Professeur Amanda Adler (Trialist & Clinician, Directrice de l'Unité des essais sur le diabète, Royaume-Uni)

Dr Ravi Amaravadi (chercheur, Université de Pennsylvanie, États-Unis)

Dr Ambrose Agweyu (Chercheur médical, KEMRI-Wellcome Trust Research Program, Kenya)

Professeur Michael Avidan (clinicien, Washington University in St Louis, USA)

Professeur Nicholas Anstey (clinicien, Menzies School of Health Research, Australie)

Dr Yaseen Arabi (clinicien, Université King Saud Bin Abdulaziz des sciences de la santé, Arabie saoudite)

Dr Elizabeth Ashley (Clinicienne, Directrice de l'Unité de recherche Lao-Oxford-Mahosot Hospital-Wellcome Trust, Laos)

Professeur Kevin Baird (chercheur, chef de l'unité de recherche clinique Eijkman-Oxford, Indonésie)

Professeur François Balloux (chercheur, directeur de l'Institut de génétique UCL, Royaume-Uni)

Dr Clifford George Banda (clinicien, Université du Cap, Afrique du Sud)

Dr Edwine Barasa (économiste de la santé, programme de recherche KEMRI-Wellcome Trust, Kenya)

Professeur Karen Barnes (Pharmacologie clinique, Université du Cap, Afrique du Sud)

Professeur David Boulware (Chercheur et Trialliste, Université du Minnesota, États-Unis)

Professeur Buddha Basnyat (clinicien, chef de l'unité de recherche clinique de l'Université d'Oxford - Népal, Népal)

Professeur Philip Bejon (chercheur médical, directeur du programme de recherche KEMRI-Wellcome Trust, Kenya)

Professeur Mohammad Asim Beg (clinicien / chercheur, Université Aga Khan, Pakistan)

Professeur Emmanuel Bottieau (clinicien, Institut de médecine tropicale, Anvers, Belgique)

Dr Sabine Braat (statisticienne, Université de Melbourne, Australie)

Professeur Frank Brunkhorst (clinicien, Hôpital universitaire d'Iéna, Allemagne)

Dr Todd Campbell Lee (chercheur, Université McGill, Canada)

Professeur Caroline Buckee (épidémiologiste, Harvard TH Chan School of Public Health, États-Unis)

Dr James Callery (clinicien, Mahidol Oxford Tropical Medicine Research Unit, Thaïlande)

Professeur John Carlin (statisticien, Université de Melbourne et Murdoch Children's Research Institute, Australie)

Dr Nomathemba Chandiwana (Clinicien de recherche, Université du Witwatersrand, Afrique du Sud)

Dr Arjun Chandna (Clinicien, Cambodge Oxford Medical Research Unit, Cambodge)

Professeur Phaik Yeong Cheah (éthicien / pharmacien, Mahidol Oxford Tropical Medicine Research Unit, Thaïlande)

Professeur Allen Cheng (clinicien, Université Monash, Australie)

Professeur Leonid Churilov (statisticien, Université de Melbourne, Australie)

Professeur Ben Cooper (épidémiologiste, Université d'Oxford, Royaume-Uni)

Dr Cintia Cruz (pédiatre Mahidol Oxford Tropical Medicine Research Unit, Thaïlande)

Professeur Bart Currie (directeur, HOT NORTH, Menzies School of Health Research, Australie)

Professeur Joshua Davis (clinicien, président de l'Australasian Society for Infectious Diseases, Australie)

Dr Jeremy Day (clinicien, Unité de recherche clinique de l'Université d'Oxford, Vietnam)

Professeur Nicholas Day (clinicien, directeur du Mahidol Oxford Tropical Medicine Research Unit, Thaïlande)

Dr Hakim-Moulay Dehbi (statisticien, University College London, Royaume-Uni)

Dr Justin Denholm (clinicien, chercheur, éthicien, Doherty Institute, Australie)

Dr Lennie Derde (intensiviste / chercheur, University Medical Center Utrecht, Pays-Bas)

Professeur Keertan Dheda (Clinicien / Chercheur, Université du Cap et Groote Schuur Hospital, Afrique du Sud)

Dr Mehul Dhorda (chercheur clinicien, Mahidol Oxford Tropical Medicine Research Unit, Thaïlande)

Professeur Annane Djillali (Doyenne de l'École de médecine, Simone Veil Université, France)

Professeur Arjen Dondorp (clinicien, Mahidol Oxford Tropical Medicine Research Unit, Thaïlande)

Dr Joseph Doyle (clinicien, Université Monash et Burnet Institute, Australie)

Dr Anthony Etyang (chercheur médical, programme de recherche KEMRI-Wellcome Trust, Kenya)

Dr Caterina Fanello (épidémiologiste, Université d'Oxford, Royaume-Uni)

Professeur Neil Ferguson (épidémiologiste, Imperial College London, UK)

Professeur Andrew Forbes (statisticien, Université Monash, Melbourne, Australie)

Professeur Oumar Gaye (chercheur clinique, Université Cheikh Anta Diop, Sénégal)

Dr Ronald Geskus (chef des statistiques à l'Unité de recherche clinique de l'Université d'Oxford, Vietnam)

Professeur Dave Glidden (biostatistique, Université de Californie, États-Unis)

Professeur Azra Ghani (épidémiologiste, Imperial College London, UK)

Prof Philippe Guerin (Chercheur médical, Université d'Oxford, Royaume-Uni)

Dr Raph Hamers (clinicien / essayiste, Unité de recherche clinique Eijkman-Oxford, Indonésie)

Professeur Peter Horby (chercheur clinique, Center for Tropical Medicine and Global Health, University of Oxford)

Dr Jens-Ulrik Jensen (Clinicien / Trialiste, Université de Copenhague, Danemark)

Dr Hilary Johnstone (Médecin de recherche clinique, indépendante)

Professeur Kevin Kain (chercheur clinique, Université de Toronto, Canada)

Dr Sharon Kaur (éthicienne, Université de Malaya, Malaisie)

Dr Evelyne Kestelyn (Chef des essais cliniques, Unité de recherche clinique de l'Université d'Oxford, Vietnam)

Dr Tan Le Van (chercheur médical, Unité de recherche clinique de l'Université d'Oxford, Vietnam)

Professeur Katherine Lee (statisticienne, Université de Melbourne, Australie)

Professeur Laurence Lovat (Directrice clinique du Wellcome EPSRC Center for Interventional & Surgical Sciences, UCL, Royaume-Uni)

Professeur Kathryn Maitland (Clinicienne, Imperial College London / KEMRI Wellcome Trust Program, Kenya)

Dr Julie Marsh (statisticienne, Telethon Kids Institute, Australie)

Professeur John Marshall (clinicien / chercheur, Université de Toronto, Canada)

Dr Gary Maartens (clinicien, Université du Cap, Afrique du Sud)

Professeur Mayfong Mayxay (clinicien / chercheur, Unité de recherche du Lao-Oxford-Mahosot Hospital-Wellcome Trust, Laos)

Dr John McKinnon (clinicien / chercheur, Wayne State University, États-Unis)

Dr Laura Merson (chercheuse clinique, Université d'Oxford, Royaume-Uni)

Dr Alistair McLean (chercheur médical, Université d'Oxford, Royaume-Uni)

Professeur Ramani Moonesinghe (chercheur clinicien, University College London, Royaume-Uni)

Professeur Bryan McVerry (chercheur médical, Université de Pittsburgh, USA)

Professeur William Meurer (clinicien / chercheur médical, Université du Michigan, États-Unis)

Dr Kerryn Moore (épidémiologiste, London School of Hygiene and Tropical Medicine, Royaume-Uni)

Dr Rephaim Mpofu (clinicien, Université du Cap, Afrique du Sud)

Dr Mavuto Mukaka (statisticien, Mahidol Oxford Tropical Medicine Research Unit, Thaïlande)

Dr Srinivas Murthy (chercheur clinique, Université de la Colombie-Britannique, Canada)

Professeur Kim Mulholland (Clinicien, London School of Hygiene & Tropical Medicine, Royaume-Uni)

Professeur Alistair Nichol (chercheur clinicien, Université Monash, Australie)

Professeur François Nosten (clinicien, directeur de l'unité de recherche sur le paludisme de Shoklo, Thaïlande)

Dr Matthew O'Sullivan (clinicien, Westmead Hospital & University of Sydney, Australie)

Professeur Piero Olliaro (chercheur clinique, Université d'Oxford, Royaume-Uni)

Professeur Marie Onyamboko (Chercheur clinique, École de santé publique de Kinshasa, RDC)

Dr Marcin Osuchowski (chercheur médical, Institut Ludwig Boltzmann, Autriche)

Professeur Catherine Orrell (pharmacologue clinicienne, Université du Cap, Afrique du Sud)

Professeur Jean Bosco Ouedraogo (chercheur médical, WWARN, Burkina Faso)

Dr Elaine Pascoe (statisticienne, Université du Queensland, Australie)

Professeur David Paterson (clinicien, directeur, UQ Center for Clinical Research, Australie)

Dr Kajaal Patel (pédiatre, Cambodge Oxford Medical Research Unit, Cambodge)

Dr Tom Parke (statisticien, Berry Consultants, Royaume-Uni)

Professeur Philippe Parola (Chercheur, Aix-Marseille Université, France)

Professeur Paul Newton (clinicien, Université d'Oxford, Royaume-Uni)

Professeur David Price (statisticien, Doherty Institute et Université de Melbourne, Australie)

Professeur Richard Price (clinicien, Menzies School of Health Research, Australie)

Professeur Sasithon Pukrittayakamee (clinicien, Mahidol University, Thaïlande)

Dr Ben Saville (Statisticien, Berry Consultants & Université Vanderbilt)

Professeur Jason Roberts (pharmacien / clinicien, Université du Queensland, Australie)

Professeur Stephen Rogerson (clinicien, Université de Melbourne, Australie)

Professeur Kathy Rowan (chercheuse, directrice de l'unité des essais cliniques de l'ICNARC, Royaume-Uni)

Dr William Schilling (clinicien, Mahidol Oxford Tropical Medicine Research Unit, Thaïlande)

Dr Anuraj Shankar (Clinicien / Trialiste, Eijkman-Oxford Clinical Research Unit, Indonésie)

Professeur Sanjib Kumar Sharma (clinicien, Koirala Institute of Health Sciences, Népal)

Professeur Julie Simpson (statisticienne, Université de Melbourne, Australie)

Professeur Frank Smithuis (chercheur clinique, directeur de l'Unité de recherche tropicale d'Oxford au Myanmar, Myanmar)

Dr Tim Spelman (statisticien, Burnet Institute, Australie)

Dr Kasia Stepniewska (statisticienne, Université d'Oxford, Royaume-Uni)

Dr Nathalie Strub Wourgaft (Clinicienne, Médicaments pour les maladies négligées à l'AMS, Suisse)

Dr Aimee Taylor (statisticien, Harvard TH Chan School of Public Health, États-Unis)

Dr Walter Taylor (clinicien, Mahidol Oxford Tropical Medicine Research Unit, Thaïlande)

Professeur Guy Thwaites (clinicien, directeur de l'unité de recherche clinique de l'Université d'Oxford, Vietnam)

Professeur Tran Tinh Hien (clinicien, Oxford Clinical Research Unit, Vietnam)

Professeur Steven Tong (clinicien, Université de Melbourne, Australie)

Professeur Paul Turner (clinicien / chercheur, directeur de l'Unité de recherche médicale d'Oxford au Cambodge, Cambodge)

Professeur Ross Upshur (chef de la division de santé publique clinique, Université de Toronto, Canada)

Professeur Rogier van Doorn (microbiologiste clinique, Université d'Oxford, Royaume-Uni)

Professeur Sir Nicholas White (clinicien, Mahidol Oxford Tropical Medicine Research Unit, Thaïlande)

Professeur Thomas Williams (clinicien, programme de recherche KEMRI-Wellcome Trust, Kenya)

Professeur Chris Woods (chercheur, Duke University, USA)

Dr Sophie Yacoub (Clinicienne, Unité de recherche clinique de l'Université d'Oxford, Vietnam) Professeur Marcus Zervos (Chercheur, Wayne State University School of Medicine, USA)

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